每天食用一定量的水果或蔬菜可以降低心血管疾病(CVD)风险率及全因死亡率,这看似已经盖棺定论。但是一项最新meta分析从定量角度,进一步研究了食用水果或蔬菜对于CVD风险及全因死亡率的具体效果。该研究由中国研究团队与哈佛Frank B Hu教授等人合作完成。研究结果显示每天食用5份水果或蔬菜有助于降低CVD风险率及全因死亡率,超出该阈值的水果或蔬菜摄取并不能带来显著受益。Medscape网站对此进行了报道。最优值,5 份水果本研究第一作者,来自山东大学的Xia Wing博士荟萃了自1950年后所有涉及到水果或蔬菜摄入量的前瞻性队列研究,研究观察指标涵盖了CVD风险率、CVD死亡率、癌症死亡率及全因死亡率。其中7项研究着眼于全因死亡率,研究结果显示与不食用水果或蔬菜的人群相比,每天食用一份的人群全因死亡率降低8%,2或3份或进一步降低死亡率,但是超过5分后死亡率未进一步降低。作为该研究的通讯作者之一,Frank B Hu教授指出,研究数据显示再超过每天5份阈值后,食用份数与CVD风险率及全因死亡率存在明显剂量反应关系,“超过这个数值后,风险率无明显下降。”水果蔬菜:救心不治癌该研究入组4项有关心血管死亡率的试验及2项有关癌症死亡率的试验。研究者指出水果及蔬菜食用量于CVD死亡率存在明显的负相关关系,同时,水果蔬菜的食用量与癌症死亡率降低无相关性。CVD死亡率统计结果显示,每增加一份水果或蔬菜摄入,CVD死亡风险率降低约4%,最多至5份。其中每增加一份份水果降低5%,而蔬菜为4%。已往研究也显示水果蔬菜的食用量与癌症死亡率降低无相关性,此次研究证实了这点,研究者认为不同种类食物对不同的癌症作用不尽相同,这或可解释上述现象。总而言之,该meta分析极具创造性,研究者给了我们一个清晰的食物摄入方式,而且“增加水果或蔬菜摄入确实可以降低全因死亡率及CVD死亡率。”而摄入份数“阈值”可以指导人们最优化规范饮食习惯。
肺动脉高压(PAH) 是肺动脉高压最常见的类型。PAH 患者平均肺动脉压力(mPAP)和肺血管阻力(PVR)升高,从而导致右心衰以及最终死亡。PAH 的预后不良,未治疗成年患者中位生存期仅为 2.8 年,儿童预后更差。PAH 是少见病,成人患病率为 6.6~26/1,000,000,儿童患病率为 20/1,000,000。PAH 的病理生理机制尚不明确,但血管内皮功能紊乱而造成舒血管抗增殖物质水平降低,缩血管促增殖物质水平升高是形成 PAH 的重要因素。在过去的几十年研究中发现调控肺动脉压力主要通过三条经典途径:前列环素,一氧化氮途径,内皮素 1 途径。据此研究出治疗 PAH 的三大经典药物:前列环素类药物,磷酸二酯酶抑制剂 -5(PDE-5 抑制剂),内皮素受体拮抗剂 (ERAs)。PAH 药物可以改善成人患者生存率。儿童 PAH 同成人 PAH 在很多方面存在不同,50% 的儿童 PAH 患者有先天性心脏病,而结缔组织病、门静脉高压以及药物引起的 PAH 在儿童中较少见。儿童 IPAH 患者临床上最常出现晕厥,而成年患者最常出现心衰。但由于缺少针对儿童 PAH 可信的研究数据,目前仍没有针对儿童 PAH 的诊疗指南。针对该问题,荷兰罗宁根大学医疗中心小儿心脏科 Willemijn MH Zijlstra 教授在 7 月出版的 Expert review of respiratory medicine 杂志上发表了该篇综述。一般治疗一般治疗包括:抗凝治疗,氧疗,接种流感或者肺炎链球菌疫苗钙通道阻滞剂研究证明钙通道阻滞剂(CCB)可以改善少数(7%)成年 IPAH 患者的生存状况。心导管检查中急性血管反应试验为阳性的患者对 CCB 药物治疗有效。普遍认为儿童 IPAH 患者对 CCB 的应答要比成年患者高。但对此研究报告数据的波动范围大 (8%~56%)。成人药物应答状态的标准是由 Sitbon 教授等制定的。儿童的标准则是由 Barst 教授等制定的。但是如果成人和儿童应用同一标准,两个年龄组会表现出相似的应答比例。由于应答者可能在一段时间后对 CCB 类药物表现无应答而需要进一步治疗,所以应答者需要经常接受血液动力学以及临床有效性评估。鉴于 CCB 类药物的副作用,1 岁以下的患儿不建议使用该类药物。前列环素类前列环素具有舒张血管、抗增殖、抗凝的生理作用。PAH 患者体内前列环素水平下降。前列环素类药物是第一代 PAH 药物。该类药物的副作用包括潮红、下颌疼痛、腹泻、恶心和头痛。这些副作用都与药物造成全身血管扩张有关。由于给药途径产生的副作用也很常见,包括:静脉注射时出现的静脉导管感染;皮下给药时出现的注射部位疼痛;吸入给药途径出现的支气管痉挛、胸疼和咳嗽。依前列醇优点:(1)可以改善了成年及儿童 PAH 患者的临床症状、血流动力学状况和生存率。(2)可以用于包括婴儿和幼童在内的各个年龄阶段的患者。缺点:(1)半衰期较短且在室温下不稳定。(2)通过中心静脉置管给药时有产生导管内血栓的风险,更严重的是会有发生静脉导管感染。存在先天性心脏病的患者以及存在右向左分流的患者会因此出现系统栓塞并发症。(3)突然停药会导致肺动脉压力的致命性反弹。曲罗尼尔优点:(1)半衰期较长且室温下化学结构较稳定。(2)可以通过皮下注射、口服和吸入途径给药。皮下注射、静脉注射以及吸入给药途径可以改善成年患者的运动耐量、临床状态以及血流动力学状态(TRIUMPH trial)。静脉注射以及皮下注射给药途径可以改善生存率。口服曲罗尼尔单药治疗 12 周可以改善 PAH 成年患者的运动耐量。但是也有研究证明在使用 PDE-5 抑制剂和 / 或 ERA 类药物的基础上口服曲罗尼尔治疗 16 周后对运动耐量无明显改。缺点:注射部位出现疼痛和感染,皮下注射一般不应用于儿童。曲罗尼尔应用于儿童的数据很少。有两项小规模研究证明,在原治疗基础上添加曲罗尼尔(皮下注射或者吸入)治疗可以改善临床和血液动力学状况,并且没有明显副作用。贝前列环素贝前列环素是最早改善成年患者临床症状及血液动力学状态的前列环素类药物。但是在长期随访过程中,该药物的疗效逐渐减弱消失 (ALPHABET trial)。伊洛前列素伊洛前列素是一种常用的吸入类前列环素类似物。药效需要在开始用药至少一年后发挥作用(AIR and STEP trials)。有研究表明该药物同样可以改善儿童患者临床症状。当非静脉注射途径用药的患者病情加重时,改用或者加用静脉注射用药仅仅可以改善小部分患者的临床症状。内皮素受体拮抗剂PAH 患者血液中内皮素 -1 水平升高。人体内有两种内皮素 -1 的受体:内皮素 A 受体和内皮素 B 受体。两种受体可促进血管收缩、促进炎性反应、促增殖。内皮素 B 受体也存在于肺动脉内皮细胞并且可以调节血管收缩、激活抗增殖物质。ERA 类药物选择性拮抗内皮素 A 受体或者同时阻滞两种受体。目前并没有研究证明双受体拮抗药物优于单受体拮抗药物。ERA 类药物主要的副作用是肝酶升高,外周性水肿以及血红蛋白下降。该类药物可以口服给药,故无因给药途径而产生的副作用。波生坦波生坦是一类双受体拮抗剂药物。可改善成人患者 6 分钟步行距离、WHO 功能分级并且可以延迟疾病恶化时间。有研究表明对儿童的效果同成人相似。优点:(1)在儿童患者中有很好的耐受性和安全性,并且有儿童配方药物。(2)儿童出现肝酶升高的几率较成人低。尽管如此,仍然需要常规检查检测以及时发现肝酶升高调整药量或者停用药物。安贝生坦安贝生坦是选择性内皮素 A 受体拮抗类药物。该药物的效果同波生坦相当。优点:安贝生坦比波生坦有更好的安全性,它对肝损害较小,药物间的相互作用较少。缺点:在一项针对 38 名 PAH 患儿的回顾性研究表明安贝生坦仅对小部分患童有效。马西替坦马西替坦是一类双受体拮抗剂药物。优点:(1)持续性的结合受体,组织穿透力较强。(2)在一项针对 742 名年龄大于 12 岁患者人群研究中显示,与安慰剂组比较,该药物可以有效的降低死亡率 (SERAPHIN trial)。使用药物 6 个月后,临床数据和血流动力学数据均有改善。(3)安全性较好,很少出现肝酶升高以及外周水肿。缺点:目前没有该药物针对儿童患者的数据。磷酸二酯酶抑制剂 -5NO 可以通过鸟苷酸环化酶调节血管扩张和抗细胞增殖。PDE-5 可以促进鸟苷酸环化酶的降解。而 PDE-5 抑制剂可以抑制 PDE 这种作用,促进 NO 舒血管作用。最常见的副作用有头痛、潮红及鼻衄。PDE-5 可以通过口服给药,所以没有因为给药途径引起的副作用。西地那非优点:(1)有研究证明成年患者使用西地那非 3 年后,药效仍然存在。(2)西地那非的耐受性很好。缺点:儿童使用西地那非存在争议。START-1 试验发现使用中剂量以及高剂量西地那非组血流动力学得到改善。而 STARTS-2 试验证明儿童使用高剂量的西地那非的生存率较低。美国食品药品监督总局(US FDA)不建议儿童使用西地那非,而欧洲药品管理局(EMA)推荐儿童使用西地那非但是禁用大剂量。美国儿童肺动脉高压网认为儿童使用小剂量西地那非是安全的并同意 EMA 的观点,但是药物对儿童的长期影响血药进一步研究。他达拉非优点:(1)药物耐受性好,安全性高。(2)有研究证明成年 PAH 患者使用他达拉非 16 周后,运动耐量、血液动力学状态以及生活质量都得到改善,病情恶化时间延迟。使用 62 周后,改善运动耐量的作用依旧存在。缺点:缺乏儿童患者使用他达拉非的数据。在一项回顾性单中心队列研究中,研究对象是 33 名患儿,其中 29 名患儿是由服用西地那非改为他达拉非,这 29 名患儿的 mPAP、PVR 以及肺 / 体循环血管阻力比值均得到改善,而运动耐量、脑钠肽和心脏指数并没有明显改善。另外 4 名患儿在开始治疗时就使用他达拉非,这 4 名患儿的临床症状和血流动力学状态都得到改善。新型药物瑞司瓜特瑞司瓜特 (riociguat) 是一种可溶性鸟苷酸环化酶激动剂。于 PDE-5 抑制剂相比,该药物作用于 NO 途径的上游,直接激活鸟苷酸环化酶而提高环鸟甘酸水平。该药物可同 NO 协同作用,也可以独立于 NO 作用。有试验表明,同用药前和安慰组对比,成年 PAH 患者在用药 12 周后运动耐量、临床症状和血液动力学状态可以得到明显改善。但该药物缺少针对儿童的研究数据。SelexipagSelexipag 是一种口服选择性前列环素受体激动剂。II 期试验表明 43 名成年 PAH 患者在原有的治疗基础上加用 Selexipag17 周后 PVR 得到改善,该药物耐受性较好。III 期试验正在进行中。但该药物缺少针对儿童的研究数据。伊马替尼伊马替尼是一种酪氨酸及酶抑制剂。研制该药物的最初目的是为了治疗慢性粒细胞白血病。伊马替尼抑制了血管平滑肌细胞增生。该药物主要是抗增殖作用。优点:有研究证明伊马替尼对严重的 PAH 有效。缺点:有严重不良事件被报道,其中包括硬脑膜下血肿。但该药物缺少针对儿童的研究数据有关部门撤回了关于伊马替尼用来治疗 PAH 的许可。目前有研究提出了造成调控肺动脉压新途径,许多新型药物就是针对新的途径。这些药物包括针对 Rho/Rho 激酶信号通路的 Rho 激酶抑制剂和可以再生修复已经受到损害肺微血管的内皮祖细胞。联合用药联合用药的原理是针对三条经典通路中的两条或者三条通路的疗效优于只针对一条通路。随着联合用药的研究数据越来越多,联合用药的推荐等级和证据等级都升高。但是这些研究数据均是基于对成人患者的研究。ERA+PDE-5 抑制剂有研究证明成年 PAH 患者使用 ERA 和 PDE-5 抑制剂可有效改善运动耐量、功能状态和血液动力学状态,其效果优于单独使用其中某种药物。在 PDE-5 抑制剂治疗的基础上加用马西替坦可以改善疾病的不良转归。联用药物的耐受性较好。更有研究表明在使用 ERA 治疗或者肺静脉注射前列环素类似物治疗基础上加用瑞司瓜特疗效更好,安全性也较好。ERA/ PDE-5 抑制剂+前列环素类药物成年患者在长期静脉注射依前列醇的基础上加用西地那非可以改善临床症状和血液动力学状态,并可以延迟疾病恶化时间。在口服 ERA 类药物和 / 或 PDE-5 抑制剂治疗无效基础上加用吸入性曲罗尼尔或吸入性伊洛前列素可有效改善功能状态、运动耐量及血液动力学状态。吸入性伊洛前列素可以延迟疾病恶化时间,而吸入性曲罗尼尔的药效可以长达 24 个月。皮下注射曲罗尼尔加用波生坦也有较好的治疗效果。许多研究证明成人患者在单药治疗无效的基础上加用药物可以获得较好的效果。缺少针对儿童的研究数据。最近一份针对 275 名患童的研究表明,联合用药的生存率优于单药治疗,并于 PAH 类型无关。另外一项针对 24 名患儿的研究表明在波生坦治疗的基础上加用西地那非可以有效改善 WHO 功能分级和 6 分钟步行距离,而单用波生坦的患儿病情恶化。加用西地那非患儿的生存率比单用波生坦的患儿高。患有重度 PAH 的患儿加用吸入性或者皮下注射曲罗尼尔科改善临床和血流动力学状态。尽管目前的研究表明联合用药在成年患者和儿童患者人群中都有较好的效果。但是何时联合用药,怎样联合用药,各种类型 PAH 联合用药的规律仍然需要进一步研究非药物治疗非药物治疗意在维持心脏射血量并减少右心负荷。非药物治疗可以作为缓解症状或者为肺移植过度的一种治疗选择。房间隔气囊造口术房间隔气囊造口术(BAS)通常用于 IPAH 晚期患者或 / 和晕厥反复发作的病人。晕厥是儿童患者人群中常见的症状,所以 BAS 在儿童患者人群中较为常用。优点:(1)许多针对儿童患者和 / 或成年患者的小规模研究表明 BAS 可以改善临床和血流动力学状态。(2)BAS 可以通过延长用以等待肺移植的过度时间来提高生存率。缺点:(1)会增加左室前负荷和心输出量,并降低全身动脉血氧饱和度。(2)是有创性操作,会带来相应的危险,特别是在 PAH 患者这样的高位人群中。在有房压力严重升高的患者人群中,由于可能会产生大量的右向左分流而造成致命的低血氧,故死亡率会增加。所以建议不要等右向左分流这种血流动力学变化出现以后才考虑行 BAS。Pott 分流Pott 分流是一种连接肺动脉和降主动脉的吻合术,人工造成肺血管系统向全身系统血液分流。这种技术适用于肺动脉压力超过体循环压力的患者,同时也适用于 右室压力重度升高患者。优点:同 BAS 相比,该方法的可以直接降低右心室负荷。(2)术后低血氧只会出现在下肢缺点:术后死亡率较高。针对两个患儿的病例个案报道和一项针对 8 名 IPAH 终末期患儿的回顾性多中心研究表明 Pott 分流技术可以改善功能状态和运动耐量,降低血清中 BNP 含量,并且对右室具有短期和长期的改善效果。但是,多中心研究也表明该操作的术后死亡率高达 25%。更多更大规模的针对该操作的研究需要被进行。主动脉缩窄术主动脉缩窄术是建立在心室 - 心室反应基础上的操作。该理论认为右心疾病可以改变左室功能,反之亦然。最近的一项针对 23 例慢性右心室压力升高兔子模型的研究表明大动脉缩窄可以改善两侧心室功能,并且阻止心肌重构。但是目前没有针对人的研究,故该操作的评估依旧需要大量试验。肺(心脏)移植肺(心脏)移植一直是 PAH 终末阶段的的治疗选择。由于心脏可以恢复到原来的功能和大小,多以经常使用的是肺移植。对于儿童,IPAH 是肺移植第二大适应症。由于肺移植有较大的危险,故当患者在使用最大药物治疗基础上 PAH 仍然进展并严重时才选择肺移植。一些小规模研究表明肺移植可以改善 WHO 功能分级,改善右室功能和生存率,中位生存期为 45-70 个月。这些研究的对象中包括儿童 IPAH 患者。儿童 PAH 肺移植的生存率等于或者高于儿童肺囊性纤维化行肺移植的患者。一个儿童是否进行肺移植,何时进行肺移植在目前都没有定论。这些问题主要取决于专家判断或者是否有供体肺。总之在过去的 5 年间针对尽管针对儿童 PAH 患者药物治疗的研究非常有限,但是有限的数据表明(1)药物治疗对儿童同样有效。(2)除了西地那非的儿童应有有争议以外,其他的药物对于儿童的耐受性和安全性都较好。(3)针对不同生理途径的联合药物治疗效果要优于单药治疗,在儿童患者也一样。(4)作用于新病理生理途径的新型药物可以改善儿童 PAH 患者生存质量和生存率。(5)儿童患者可以选择非药物治疗,相信非药物治疗会在儿童 PAH 治疗指南中占据一席之地。治疗方案制定最优治疗的用药方案同新药研发一样重要。怎样选择药物,何时开始药物治疗,何时开始联合药物治疗以及怎样选择联合用药这些问题亟待解决。指导成人 PAH 治疗的是目标明确的治疗方案。医生的目标是达到预先确定的临床缓解状态,而不是仅仅缓解恶化的临床状态。如果 3-6 个月后,治疗目标仍然没有达到,就需要考虑调整治疗方案。PAH 的治疗目标在于改善生活质量,提高生存率。因此治疗目标应该可以代表改善的生活质量,比如症状缓解和运动耐量提高。同时治疗目标也应有针对不良转归(死亡,肺移植)发生概率下降的临床估量。因此作为治疗目标的变量要么可以直接反应生活质量,要么符合以下标准:(1)与病情转归关系密切(2)治疗可以影响其数值(2)治疗所导致的数值的改变可以反应疾病转归的改变。目前针对成年患者的治疗目标是在 2013 年世界肺动脉高压讨论会(WSPH)上提出的。PAH 最优预后标准包括:WHO 功能分级为 I~II、超声心动图及心脏磁共振检查中右室大小及功能正常或者接近正常,心导管检查中右房压<8mmHg 且心脏指数>2.5~3l/min/m2、6 分钟步行距离>380~440 米、心肺功能运动试验中氧耗峰值>15 ml/min/kg、血浆中 N-BNP 或 BNP 水平正常。基于以上专家建议,WSPH 儿童工作组为 IPAH 患儿提出了治疗法则。在该法则中,专家根据治疗目标提出风险预测。(表 1)表1.用于指导治疗的儿童肺动脉高压治疗目标低危治疗目标高危无右室功能不全的临床证据有无临床症状的加重有无晕厥有生长发育生长发育停滞I、IIWHO功能分级III、IV轻度升高血清NT-proBNP/BNP水平重度升高,水平不断上升超声心动图严重右室增大/功能不全心包积液CI >3.0 l/min/m2mPAP/mSAP<0.75< p="">急性血管反应血流动力学CI<2.5 l/min/m2mPAP/mSAP >0.75mRAP >10 mmHgPVRi >20 WU·m2>450m6MWD-+≤350m或不断缩短+尽管6分钟步行距离并不是治疗目标,但是改善步行距离至正常标准或者保持正常距离对于儿童PAH有临床意义,因为改善运动耐量可以改善生存率。6MWD:6分钟步行距离;BNP:脑钠肽;CI:心脏指数;mPAP/mSAP:平均肺/体循环血管压力比值;mRAP:平均右房压;NT-proBNP:氨基末端脑钠肽前体;PVRi:肺血管阻力指数;RV:右心室。临床症状儿童 PAH 的临床症状包括:休息或 / 和运动中发生的呼吸困难、运动耐量下降、晕厥、疲劳和胸痛,这些都会严重影响生活质量。减少这些症状是可以有效改善生活质量,可以作为治疗儿童 PAH 的治疗目标。尽管目前并没有针对儿童晕厥和生存率之间关系的研究,但开始治疗后出现晕厥是疾病恶化的标志,根据专家建议,需要升级治疗方案。身高体重的年龄标准化评分PAH 患儿会发生发育停滞。研究表明身高体重的年龄标准化评分低同生存率低有关。但是在另外两项研究中,这种关联关系不存在。此外,开始用药不能带来生长发育重新回归正常,所以身高体重的年龄标准化评分不能作为治疗目标。WHO 功能分级WHO 功能分级是一项主观评判患者临床状况的无创性检查。可以作为成人患者的治疗目标。在婴幼儿患者人群中,该项检查评估起来有难度。许多儿科研究证明 WHO 功能分级是预测疾病最后转归的有力指标,并且可以受治疗影响。WHO 功能分级在儿童患者人群中是一个可以反映临床状态的参数。儿童 PAH 治疗目标是达到或者保持 WHO 功能分级 I~II。6 分钟步行试验在成人 PAH 患者人群中,经常用 6 分钟步行试验来评估临床状态。但最近一项 Meta 分析指数 6 分钟步行试验的改善并不能改善疾病最后的转归。儿童进行 6 分钟步行试验有许多限制因素:婴儿不会走路;幼儿在试验过程中会分心;发育迟缓可能会影响研究结果。但是对于 7 岁以上儿童安全可靠。但是许多年龄小于 7 岁的患儿需要诊断。目前已有研究对该试验的意义在儿童 PAH 患者人群应用的结论并不统一,所以需要更多研究。但是同成人一样,儿童经过治疗后可以改善 6 分钟步行试验的结果。由于运动耐量的提高可以影响生存率,所以 6 分钟步行试验可以作为儿童 PAH 的治疗目标。心肺功能试验在成年患者人群中,心肺功能试验(CPET)是可预测生存率的指标。目前并没有关于治疗与其关系的研究。在幼儿人群中 CPET 可行性受到限制。一项针对 40 名患儿的研究证明氧耗峰值于 mPAP 和 PVR 有关。CPET 还可以作为 6 分钟步行试验的补充。目前没有针对 CPET 和儿童患者生存率关系的研究。所以 CPET 在目标明确的诊疗策略中的价值依然不清楚。NT-proBNP 和 BNPNT-proBNP 和 BNP 是与右室功能相关的生物标志物,可以用来预测 PAH 的预后。研究表明,无论在成年患者人群还是儿童患者人群,血清中(NT-pro)BNP 同生存率密切相关。最近有研究表明在成人患者人群中,治疗可以降低血清 NT-proBNP 水平并同生存率的提高相关,故 NT-proBNP 可以作为治疗目标。在儿童患者人群中,治疗所致血清(NT-pro)BNP 水平变化同 WHO 功能分级、6 分钟步行距离试验及血流动力学状态变化有关。尽管目前并没有研究证明治疗所致的(NT-pro)BNP 水平变化是否同生存率变化有关。WSPH 的儿童工作组仍然将正常水平的(NT-pro)BNP 作为治疗目标,并将其作为随访常规观察指标。超声心动图和心脏磁共振超声心动图和心脏磁共振是针对右室功能的无创检查。在成人及儿童患者人群中,治疗前的超声心动图和心脏磁共振结果同生存率相关。超声心动图和心脏磁共振对治疗的指导作用需要进一步的研究。WSPH 儿科工作小组建议在发现严重进展中的右室功能不全或者心包积液时,需要升级治疗策略。血液动力学参数血液动力学参数是在任何年龄段都可以观察的客观指标。在成年患者人群,血液动力学状态可以预测生存率。最近有研究证明治疗所致的心指数和混合血氧饱和度同生存率的变化相关,可以作为治疗目标。在儿童患者人群中,右室压力、 肺血管阻力指数、心指数及肺 / 体循环血管压力比值同生存率均相关。治疗可以改善血液动力学状态。对儿童行有创的心导管检查通常需要镇静药物或者麻醉药物,这就带来一定危险性。儿童患者在专业医疗中心行心导管检查出现严重并发症的概率为 4~6%。WSPH 儿科工作组将血液动力学变量作为潜在的治疗目标。一些医疗中心可以在随访过程中重复行心导管检查。但是必须遵循的原则是这些医疗中心必须是经验和专业治疗足够的团队,可以将检查的风险降至最小。治疗方案需要逐步调整直至最适合,而不能当病情已经恶化才去升级治疗方案。由于目前缺少针对儿童 PAH 治疗目标的研究,WSPH 儿童工作组推荐了几个指标作为治疗目标,其中包括:临床症状、WHO 功能分级、(NT-pro)BNP、右室影像检查、血液动力学参数。当然,这些变量作为治疗目标的合理性还需要进一步印证。专家点评尽管越来越多针对 PAH 的药物被研发,儿童 PAH 的预后仍然不良。目前急需更合理的针对儿童的治疗指南。但是针对儿童的对照研究被许多困难制约:(1)由于该疾病较为罕见,所以在获得足够的病例数方面存在困难。(2)目前一些常用 PAH 药物的使用标准指出不建议儿童使用,这就为研究设计带来了难度。(3)缺少针对儿童的有效指标。比如说监管机构不接受有创性的血流动力学检查参数作为指标。IPAH 患儿同 PAH 合并先天性心脏病(PAH-CHD)患儿的治疗是否相同?大多数研究认为 IPAH 患儿需要采用特殊的 PAH 治疗方案。然而越来越多的数据表明除了 CCB 类药物之外,PAH 药物对两组疾病的疗效相似,预后也相似。尽管长期以来 PAH-CHD 的预后被认为优于 IPAH,但最新数据表明两者的不良预后相似。基于最新的研究,笔者们认为 IPAH 患儿同 PAH-CHD 患儿可以使用同一治疗方案。但是针对患儿个体出现的实际问题需要实际解决,如右向左分流的患儿需要中心静脉置管。5 年展望在未来 5 年中,治疗 PAH 的方法将会越来越多。针对新途径的药物将会被研发,疗效会在临床对照研究中被评估。药物在儿童患者人群中的作用需要设计良好的对照研究去证明。在药物治疗的基础上,非药物治疗需要引起重视。特别是 Pott 分流针对短期及长期预后的作用需要进一步研究。在接下来的几年中,针对儿童的 PAH 数据将会来自于新的或者重新设计的注册研究。这些注册研究可用于评估和鉴定新的治疗目标。儿童 PAH 指南将会被确定。可以逆转右室功能不全的新的治疗方法有望被发现。要点(1)动脉性肺动脉高压(PAH)是一种严重进展的少见疾病,预后较差。随着发现 PAH 药物和制定循证依据充分的指南。成人 PAH 生存率得到明显改善。(2)成人 PAH 与儿童 PAH 在病理生理、潜在因素、临床表现及最终预后方面都有明显不同。故成人 PAH 的治疗方案不能简单复制用于儿童。(3)少量有效的临床研究数据表明 PAH 药物用于儿童也同样有效。儿童 PAH 生存率得到改善,但是依旧不客观。(4)成人 PAH 治疗需要达到提前制定的临床目标以指导临床治疗方案,该方法可以应用于儿童。但是目前缺少儿童 PAH 有效治疗目标。(5)第五届世界肺动脉高压讨论大会儿童工作组推荐了一些可以作为儿童 PAH 治疗目标的指标,其中包括:临床症状、WHO 功能分级、脑钠肽 / 氨基末端脑钠肽前体、右心室影像学检查、有创血流动力学检查。(6)需要展开进一步研究建立和评估这些潜在治疗标准,这对完善和治疗 PAH 治疗,改变儿童 PAH 不良预后具有重要意义。